A Sociedade de Beneficencia Portugueza foi fundada em 17 de maio de 1840 com o propósito de ser mais uma instituição de auxílio aos portugueses residentes no Brasil, especialmente os da corte do Rio de Janeiro. Durante de organização da sociedade, negociantes, caixeiros e comerciantes da praça do Rio contribuíram com quantias ou com a montagem de peças de teatro, bailes e almoços para realização do projeto.

Um dos seus sócios contribuintes, João Nunes de Andrade, deu a sugestão, em 1848, de se construir um hospital. O Rio de Janeiro daquela época era uma cidade pestilenta, infecta e os anos posteriores viram aparecer o primeiro surto de febre amarela da corte imperial, catástrofe que certamente contribuiu para aceleração das obras, terminando finalmente em março de 1850 com a construção de uma enfermaria, sob o comando do médico João Vicente Martins. Ainda não era o sonhado hospital. Para isso foi formada uma comissão de estudos.

O projeto arquitetônico do hospital ficou a cargo do engenheiro e arquiteto Luiz Hosxe. Era o mesmo arquiteto dos projetos dos edifícios da Santa Casa da Misericórdia da cidade de Resende, estado do Rio de Janeiro, do Automóvel Clube do Rio, de 1850, do Hospital da Ordem 3.a do Carmo, de 1866, da rua do Riachuelo, bairro da Lapa, centro do Rio de Janeiro, segundo o historiador Donato Melo Júnior e participou das discussões sobre a construção da Igreja da Candelária. Do lançamento da pedra fundamental,16/09/1853, aniversário de D. Pedro V, ao real funcionamento do novo hospital, demoraram pouco mais de cinco anos. Foi aberto ao público em janeiro de 1859. A década de 1860 viu o complexo de edifícios se formar e consolidar. Na segunda metade da década foi inaugurada a enfermaria para isolamento de pacientes com doenças contagiosas. Uma farmácia na rua Santo Amaro e a capela mortuária. Era a gestão do visconde de São Mamede.