Iniciou sua carreira no ano de 1950, na peça Alegres Canções nas Montanhas, ao lado de seu marido, Fernando Torres.Foi a primeira atriz contratada pela recém-criada TV Tupi do Rio de Janeiro, em 1951.

Na emissora, entre 1951 e 1953, participou de cerca de 80 peças, exibidas nos programas Retrospectiva do Teatro Universal e Retrospectiva do Teatro Brasileiro.

Em 1954 interpretou sua primeira protagonista na telenovela A Muralha, de Ivani Ribeiro na RecordTV sendo a primeira telenovela da emissora.

A atriz é considerada uma das grandes damas do teatro brasileiro, tendo recebido diversos prêmios ao longo da carreira, por espetáculos como A Moratória (1955), de Jorge Andrade; Nossa Vida com Papai (1956); Vestir os Nus (1958); O Mambembe (1959), com direção de Gianni Ratto; Mary, Mary (1963), dirigido por Adolfo Celli; Mirandolina (1964), de Carlo Goldoni; A mulher de todos nós (1966), dirigida pelo marido, Fernando Torres (in Memmorian); As lágrimas amargas de Petra von Kant (1982); Dona Doida, Um Interlúdio (1987), entre muitas outras peças.

Fernanda Montenegro estreou em novelas da TV Globo em 1981, em Baila Comigo, de Manoel Carlos. Sua personagem, Sílvia Toledo Fernandes, foi escrita especialmente para a atriz, que foi dirigida por Roberto Talma e Paulo Ubiratan.

Em 1999, por sua atuação no filme Central do Brasil, de Walter Sales em 1998, foi a primeira artista brasileira a ser indicada para o Óscar de melhor atriz. Um ano antes, ainda por sua atuação naquele filme, recebeu o Urso de Prata do Festival de Berlim.

Em 22 de junho de 2009, foi agraciada com a Ordem do Ipiranga, no grau de Cavaleiro, pelo Governo do Estado de São Paulo, na pessoa do então governador José Serra.